2000-е годы ознаменовались для актрисы участием в двух с разной степенью успешных киноадаптациях игры
Tomb Raider. В 2001 году Джоли снялась в первой серии о
Ларе Крофт — «
Лара Крофт — расхитительница гробниц»: фильм собрал в мировом прокате более 270 миллионов долларов, но, несмотря на всеобщее восхищение прекрасной физической формой Джоли в роли супергероини
Лары Крофт (актриса сама выполнила трюки), был разруган критиками. Последовавший за ним в 2003 году сиквел «
Лара Крофт: Расхитительница гробниц. Колыбель жизни» показал хорошие кассовые сборы, однако был прохладно встречен критиками. Франшиза о Ларе Крофт была «заморожена» продюсерами, хотя Джоли неоднократно заявляла о своей готовности вернуться в образ супергероини в третий раз. Примечательно, что за вторую серию актриса получила гонорар в 12 миллионов долларов, став тем самым одной из самых высокооплачиваемых актрис в мире.
В перерывах между двумя сериями о приключениях Лары Крофт и множеством продолжительных поездок по целому ряду стран третьего мира в рамках гуманитарной миссии ООН Анджелина снималась с рядом известных голливудских актёров в нескольких коммерческих картинах, среди которых
«Соблазн», «
Жизнь или что-то вроде того», «
Забирая жизни», «
За гранью» не снискали успеха ни среди публики, ни у критиков. Несмотря на холодный приём упомянутых фильмов, Анджелина неизменно производила впечатление своей актёрской игрой или, если роль не позволяла показать свои драматические таланты, не менее впечатляющей внешностью. Перед съёмками в фильме «
Забирая жизни» (2004) актриса консультировалась с настоящим сержантом
ФБР Робертом К. Ресслером.
Однако после последовал главный прокатный успех актрисы — фильм
«Мистер и миссис Смит», вышедший на экраны летом 2005 года и собравший в мировом прокате никем не прогнозируемые 480 миллионов долларов. В этой комедии Джоли играла
Джейн Смит, профессионального киллера, которая всячески прикрывает своё занятие скучным браком с
Джоном Смитом, которого играл
Брэд Питт. Во время съёмок фильма оба актёра, неоднократно признававшихся самыми красивыми и сексуальными людьми своего пола, привлекли повышенное внимание прессы и общественности. Именно тогда начали циркулировать слухи о тайном романе Джоли и Питта, подтвердившиеся позже разводом Питта с актрисой
Дженнифер Энистон и усыновлением Питтом детей Анджелины.